7月15日，中南大学湘雅三医院麻醉科周磊博士（唯一第一作者）在《临床研究杂志（The Journal Of Clinical Investigation）》杂志发表题为“Spatial and functional targeting of intratumoral Tregs reverses CD8+ T cell exhaustion and promotes cancer immunotherapy（靶向肿瘤内调节性T细胞可有效逆转CD8+ T细胞耗竭并促进肿瘤免疫治疗）”的研究论文，其通讯作者来自美国俄亥俄州立大学肿瘤免疫系Zihai Li教授。该研究首次突破了“持续抗原刺激是T细胞耗竭的主导因素”这一传统认知，强调了Treg细胞在介导T细胞耗竭的过程中亦不可或缺，这为未来肿瘤免疫治疗注入了新的视角。

本研究聚焦于肿瘤免疫领域的热点问题—T细胞耗竭。CD8+T细胞在抗击外源性病原体和肿瘤细胞时常陷入耗竭状态，表现为效应功能和增殖能力下降。虽然PD-1抗体等免疫疗法能部分逆转T细胞耗竭，但其临床效果仅限于部分患者。因此，深入解析T细胞耗竭的分子机制对提升肿瘤免疫治疗效果至关重要。本研究主要发现：内质网应激蛋白gp96是调控调节性T细胞（Treg细胞）向肿瘤组织迁移的关键分子。基因敲除gp96后，在肿瘤微环境（TME）中，由于缺乏Treg细胞，CD8+T细胞将无法发生功能耗竭，这有效地控制了多种小鼠肿瘤的生长。此外，在TME中，Treg细胞主要通过隔离IL-2，促进CD8+T细胞内TOX的表达，从而调控T细胞耗竭进程。

Treg细胞是具有高度免疫抑制性的T淋巴细胞亚群，对维持免疫稳态和调控肿瘤免疫逃逸有重要作用。尽管已有多种针对Treg细胞的肿瘤免疫治疗方法，但临床疗效仍有限，且可能引发自身免疫性疾病。热休克蛋白gp96（又称为GRP94），是细胞内质网中最丰富的糖蛋白之一，可作为分子伴侣协助多种蛋白质（如整合素）的折叠、修饰、转运和表达。本研究发现，通过特异性基因敲除小鼠Treg细胞内的gp96分子，Treg细胞无法正常迁移到肿瘤组织，这导致肿瘤微环境内CD8+ T细胞数量显著增加，并阻止其分化为耗竭性T细胞，保留抗肿瘤免疫效应功能，从而有效控制小鼠多种肿瘤的生长。

目前认为，TOX转录因子是驱动T细胞耗竭的关键分子，但其调控机制尚不明确。在MC38结肠肿瘤模型小鼠中，缺乏Treg细胞时，即使存在持续抗原刺激，CD8+ T细胞仍无法表达TOX，阻碍其耗竭进程。此外，通过给gp96基因敲除小鼠使用IL-2阻断抗体，可恢复肿瘤内CD8+ T细胞中TOX的表达，促进T细胞耗竭，从而导致MC38肿瘤生长。这提示，Treg细胞可能通过隔离IL-2信号来调控肿瘤内CD8+ T细胞的功能耗竭。

本研究采用了一系列科学前沿性技术与策略，并结合免疫治疗领域研究热点，充分揭示Treg细胞在T细胞耗竭中的关键作用，也为未来开发更高效的免疫治疗策略提供了新思路。

相关资料：《临床研究杂志（The Journal Of Clinical Investigation）》，影响因子13.3，中国科学院Q1区（4/189），期刊影响力排名前2%。